GMP標準

1.4.1  FDA cGMP

FDA cGMP并沒有關于制藥用水的直接要求，且很少涉及制藥用水的設計要求。FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥品產品的表面不應與物料發生反應、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強度、質量或純度。”以下幾點是FDA cGMP對于制藥用水系統的一些默認要求。

① 排放口須滿足空氣阻斷的要求。

② 制藥用水用換熱器須采用防止交叉污染的雙管板式換熱器。

③ 儲罐須安裝呼吸器。

④ 需要有日常維護計劃。

⑤ 需要有清洗和消毒的書面規程并保有記錄。

⑥ 需要有制藥用水系統標準操作規程。

在美國，制藥用水泥系統除須滿足FDA cGMP的要求外，同時還需符合政府頒布的其他法律法規。制藥企業須根據《高純度水系統檢查指南》建立合適的質量標準。該指南對制藥用水有如下關鍵性要求：

① 要求死角多。

② 要求注射用水回路的用水點處無過濾器。

③ 多數注射水分配系統管道材質為316L不銹鋼。

④ 換熱器采用雙板設計或采用壓檢測。

⑤ 要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染。

⑥ 管道坡度需符合要求。

⑦ 使用衛生級密封泵。

⑧ 靜止保存時24h內使用。

⑨ 生產無菌藥品時，后沖洗用水質量須達到注射水標準。

⑩ 純蒸汽中不含揮發性添加物。

1.4.2  歐盟GMP

  歐盟GMP規定：水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質量標準；水系統的運行不應超越其設計能力；注射用水的生產、儲存與分配方式應能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環。

  歐盟GMP對制藥用水的要求主要體現在以下3個方面：

① 歐盟GMP強調制藥用水滿足《歐洲藥典》的相關要求。

② 歐盟GMP強調“質量源于設計”，制藥用水的設計能力需匹配其運行能力。

③ 歐盟GMP強調“過程控制”的重要性，并明確“防止微生物生長”是制藥用水系統設計、施工、運行與管理為重要的內容。

1.4.3  WHO GMP

2011年10月-14日，在日內瓦舉行了“WHO藥典及藥品專家委員會”第46次專家會議中出版發行的《Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices:Water For Pharmaceutical Use》中，對制藥用水有明確的要求，其主要內容包含制藥用水的一般要求、制藥用水的質量標準、制藥用水在工藝和劑型中的應用、制藥用水的的純化方法、制藥用水的儲存與分配系統、制藥用水系統運行的考慮因素、制藥用水系統的其他指導和要求等。具體內容如下:

① 制藥用水的一般要求。WHO GMP主要關注系統能否穩定、持續地生產符合預期質量的制藥用水；水系統的使用（如預防性維護計劃）需要QA部門的批準；水系統的水源和制備得到的純化水和注射水的電導率、TQC、微生物、肉毒素和一定的物理屬性（如溫度）須定期得到檢測并被記錄；使用化學消毒劑的地方，需要證明已被*去除。

② 制藥用水的質量標準。WHO GMP主要對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質量標準進行了明確的描述。

③ 制藥用水在工藝和劑型中的應用。WHO GMP明確藥品藥監機構將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標準和原則，對制藥用水的質量要求應考慮中間品或終產品的特性，對高純水有明確的說明，同時，純蒸汽的冷凝水水質與注射用水質量標準一致。

④ 制藥用水的純化、儲存與分配系統。在WHO GMP中明確介紹了飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法。儲存與分配系統為制藥用水系統中的重要組成部分，因儲存與分配系統無任何純化處理功能，避免儲存與分配系統中制藥用水的水質發生二次污染尤為關鍵。儲存與分配系統所用的材質適合用于任何質量的制藥用水并保證不對水質產生負面影響。儲存與分配系統需要良好的消毒或殺菌方式，以便有效控制生物負荷。水溫好控制在70-80℃，同時，溫度控制在5-20℃也是認可的。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝呼吸器、壓力監控和爆破片，并具備緩沖能力以滿足連續運行和間歇生產的需求。保持管網系統的湍流狀態、避免系統出現死角（L＜3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學試劑消毒（臭氧消毒并于使用前去除）均是控制微生物指標的良好方法。

⑤ 制藥用水系統運行中的考慮因素。需要有效的工廠測試報告（FAT）和現場測試報告（SAT），需要有驗證計劃并遵循設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）原則，性能確認（PQ）采用三階段法進行。

⑥ 制藥用水系統的指導要求。通過在線或離線方法進行水質質量的檢測，在給定的周期內按照既定程序進行系統維護，定期對系統各個部分進行檢查。

1.4.4  中國GMP

中國GMPZ2010版在“第五章 設備”的第六節對制藥用水有明確的規定，具體如下：

“第九十六條　制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。

第九十七條　水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

第九十八條　純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。

第九十九條　純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。

百條　應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。

百零一條　應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。”

在中國GMP2010版“附錄1 無菌藥品”中，對制藥水細菌內內毒素的監測要求如下：

“第五十條 必要時，應當定期監測制藥用水的細菌內毒素，保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄”

與中國GMP1998版相比，中國2010版對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，并采用更科學的方法來檢測水質質量，引入電導率和TOC等國外流行的檢測指標。同時，中國GMP2010版采用“過程分析技術”理念，強調純化水、注射用水的制備、儲存與分配應當能夠防止微生物滋生，取消了對水溫的強制約束；另外，中國GMP2010版建議采用便于趨勢分析的方法保存數據，如制藥用水的電導率、TOC、溫度和微生物監測數據等，強調自動化控制與記錄等方法的重要性，強調文件系統和整個系統的可追溯性。于此同時，國家標準《GB50193-2013醫藥工藝用水系統設計規范》與《藥品GMP實施指南（2010版）水系統》等標準也為中國制藥用水系統的設計、建造、調試、驗證與維護提供了技術參考與法規建議。